Лекции по фармакологии

При возникновении резкой гипотензии введение препарата прекращают, ноги больного поднимают выше уровня сердца и начинают внутривенное введение плазмозамещающих растворов.

Непрерывное введение натрия нитропруссида обычно продолжают в течение 12—48 ч, т. е. периода, необходимого для проявления действия других гипотензивных препаратов. Эффект натрия нитропруссида сохраняется только в течение 5 мин после окончания инфузии.

Препарат разрушается на свету и в водном растворе. Поэтому приготовленный для введения раствор должен быть защищен от света.

Противопоказаниями к применению натрия нитропруссида являются гипотиреоидизм, тяжелое нарушение функции почек и печени.

Мерами борьбы с интоксикацией тиоционатов являются также введение гидроксикобаламина (25 мг/ч), который в данной ситуации превращается в цианоко-баламин (витамин В12), коррекция метаболического ацидоза—ингаляция 100% кислорода и введение натрия гидрокарбоната.

Следует учитывать, что ганглиоблокаторы и средства,   применяемые  для   наркоза,   потенцируют   действие натрия нитропруссида. Напротив, метилдофа в сочетании  с  натрия   нитропруссидом   вызывает   брадикардию и повышение артериального давления. Дигоксин обладает синергизмом в отношении уменьшения  перифери ческого сопротивления сосудов. При внутривенном введении   натрия   нитропруссида   концентрацию   активного

вещества и скорость введения подбирают таким образом, чтобы диастолическое артериальное давление было не ниже 90—100 мм рт. ст. Необходимая скорость инфузии  при  этом  может  колебаться  в   широких  пределах — от  20  до  200  мкг/мин.   Инфузию  начинают   со

скоростью   10  мкг/мин,  растворив  50  мг  препарата  в 500 мл 5% глюкозы (в 1 мл жидкости будет содержаться около   100  мкг  натрия  нитропруссида)   и     каждые 5 мин увеличивают на 10 мкг до достижения желательного   результата.   В   течение   всего   времени   введения препарата  требуется  постоянно  следить  за   артериальным   давлением,   которое   значительно   снижается   уже в первые 30—60 с после начала Введения. Рекомендуется также  наблюдение за  ЭКГ, диурезом  и  газовым составом   крови.   Последние   два   показателя   требуют особого внимания, так как тиоцинаты выделяются почками, а цианиды вызывают метаболический ацидоз. Необходимо  следить  также  за   местным   гемостазом,   поскольку натрия нитропруссид снижает функцию тромбоцитов; по этой же причине с особой осторожностью его следует применять у больных, получающих лечение антикоагулянтами.

Признаки отравления тиоционатами (слабость, гиперрефлексия, смазанная речь, судороги, психозы, делирий, кома) встречаются редко. Они могут возникнуть при длительном введении натрия нитропруссида (более 48—72 ч) или при высокой скорости введения (свыше 200 мкг/мин). Признаками быстрого снижения артериального давления являются потливость, мышечные подергивания, тошнота, рвота, тревога, сердцебиение, ощущение дискомфорта за грудиной, спутанность сознания, сонливость. При их появлении следует снизить дозу препарата. Особую осторожность следует проявлять при его введении больным коронарной и цереброваску-лярной недостаточностью, Тиоционаты выводятся почками, поэтому следует избегать введения больших доз натрия нитропруссида больным почечной недостаточностью. При передозировке препарата у таких больных применяют гемодиализ или перитонеальный диализ.

Сосудорасширяющее действие препарата объясняют взаимодействием с сульфгидрильными группами клеточных мембран, действием на циклические нуклеотиды, подавлением транспорта кальция. При ферментативном расщеплении натрия нитропруссида под воздействием роданазы образуются конечные продукты в виде тиоционатов, при неферментативном распаде образуются цианиды.

Побочное действие натрия нитропруссида зависит от продолжительности его введения и концентрации цианидов и тиоционатов в организме, а также от быстро наступающего снижения артериального давления. При небольшой продолжительности введения натрия нитропруссида побочное действие возникает редко. Свободные цианиды реагируют с оксигемоглобином крови и образуют метгемоглобин, однако его уровень при терапевтической концентрации натрия нитропруссида в организме минимален.

Натрия нитропруссид (ниприд) — мощный периферический вазодилататор короткого действия. Он влияет на гладкие мышцы артериол и вен. На центральную и вегетативную нервную систему прямого влияния не оказывает. Периферическое сосудистое сопротивление снижается без увеличения венозного возврата к сердцу. Если периферическое сопротивление сосудов исходно повышено, его снижение уменьшает после-нагрузку, повышает эффективность работы левого желудочка и увеличивает сердечный выброс. Одновременно увеличивается коронарный кровоток, а потребность миокарда в кислороде снижается. Частота сердечных сокращений может увеличиваться на 20%, тогда как у больных с сердечной недостаточностью она уменьшается. Натрия нитропруссид снижает сопротивление сосудов почек, в результате чего увеличиваются почечный кровоток, диурез, натрийурез и экскреция креатинина.

В связи с тем что препарат увеличивает сердечный выброс, возможно увеличение давления в легочной артерии. Однако у больных миноксидил используется одновременно с блокаторами бета-рецепторов, уменьшающими сердечный выброс. Поэтому увеличение давления в легочной артерии клинически малозначимо и не всегда определяется.

Гипертрихоз наблюдается у всех больных, получавших препарат более 4 нед, и имеет распространенный характер (голова, лицо, руки, ноги). Это нежелательное действие вынуждает некоторых женщин отказываться от лечения. Однако оно может устраняться с помощью депиляторов. Отмена препарата приводит спустя 1 — 2 мес к полному исчезновению избыточного оволосения. Из-за перечисленных побочных реакций препарат рекомендуется назначать лишь на последней, стадии комбинированной терапии.  Артериолярные и венозные вазодилататоры. Из этой группы препаратов для лечения гипертонических кризов и обеспечения контролируемой гипотензии применяется натрия нитропруссид.

В течение первых 2 нед лечения миноксидилом почти у 90% больных появляется депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т на ЭКГ, чаще в отведениях I и V4—V6. У многих больных спустя 3—6 мес от начала лечения эти изменения спонтанно исчезают, в отдельных случаях сохраняются на протяжении длительного времени.

Примерно у 10% больных на фоне лечения миноксидилом было выявлено наличие жидкости в перикардиальной   полости,   что,   вероятно,   связано   с   тяжелой почечной недостаточностью. Небольшое количество жидкости не имеет значения для гемодинамики и требует лишь периодического контроля, при скоплении большого количества показано хирургическое лечение.

В эксперименте миноксидил в больших дозах у некоторых животных вызывал дегенеративные изменения, очаговые кровоизлияния в правом предсердии, очаги некроза в сосочковых мышцах левого желудочка. У обезьян подобные изменения не удавалось обнаружить. Возможность их развития у человека в связи с лечением миноксидилом также не доказана.

Начальная доза внутрь составляет 2,5—5 мг 2 раза в день. Каждые 2—3 дня разовую дозу увеличивают на 2,5—5 мг. У большинства больных достаточный гипотензивный эффект возникает при суточной дозе меньше 50 мг, но у отдельных требуется назначение большой дозы (до 100 мг/сут). При крайне тяжелом течении злокачественной гипертонии показано более быстрое повышение дозы (например, ежедневно на 10 мг или на 5 мг каждые 6 ч).

Побочные реакции. Лечение миноксидилом часто сочетается с возникновением нежелательных реакций, основными из которых являются задержка натрия, изменения со стороны сердца и гипертрихоз. Задержка натрия и воды приводит к увеличению объема циркулирующей жидкости и массы тела, уменьшению гематокрита, появлению периферических отеков, а в тяжелых случаях — к сердечной недостаточности. Степень задержки натрия и воды коррелирует с дозой и продолжительностью лечения, а также с тяжестью нарушения функции почек и обычно контролируется назначением фуросемида, иногда в больших дозах.

Миноксидил всегда используется в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Его назначают больным с очень высокими стабильными и резистентными к адекватным дозам гипотензивных средств показателями артериального давления.  Отсутствие гипотензивного эффекта наблюдается очень редко (например, при феохромоцитоме, отторжении трансплантанта, при инсульте). При длительном применении его эффективность уменьшается, что требует увеличения дозы диуретиков или симпатолитиков.

Миноксидил обеспечивает снижение артериального давления даже у тех больных, которым показана билатеральная нефрэктомия. После внедрения в практику этого препарата удаление почек ограничивается случаями, когда возникают тяжелые, неконтролируемые побочные реакции от его применения (значительная задержка жидкости, застойная сердечная недостаточность). Эффект миноксидила проявляется независимо от уровня активности ренина крови.

Миноксидил более эффективно снижает артериальное давление, чем апрессин. Как и апрессин, оказывает прямое действие на артериолы и мало влияет на венозные сосуды. Поэтому его гипотензивный эффект не сочетается с падением давления в ортостазе.

Применение миноксидила, как и других гипотензивных средств, у больных со злокачественной гипертензией сопровождается Преходящим нарастанием нарушений функции почек, что иногда требует проведения гемодиализа. Однако в дальнейшем у многих больных наступает значительное улучшение функции почек.

Препарат быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется в печени и выводится с мочой. Миноксидил мало связывается с белками. Обладая малой молекулярной массой, он легко проникает через мембрану при гемодиализе и удаляется из крови больного на 25—50%. Поэтому предпочтительнее принимать препарат после сеанса гемодиализа.

Пик концентрации в крови наступает через 1 час после приема миноксидила, в то время как максимальный гипотензивный эффект регистрируется спустя 2— 6 ч и продолжается 7—11 ч, а затем постепенно уменьшается, хотя у отдельных больных может сохраняться на протяжений 3 сут.