Лекции по фармакологии

Эффективность гипотензивной терапии в определенной степени может зависеть и от функционального состояния сердца, которое принимает участие в контроле за уровнем артериального давления вследствие увеличения сердечного выброса, путем активации различных прессорных механизмов при его декомпенсации или в результате генерации прессорного рефлекса. Рефлекторное увеличение сердечного выброса может полностью нивелировать уменьшение периферического сопротивления при использовании вазодилататоров. Развитие декомпенсации сердца под влиянием, например, гипотензивных препаратов из-за значительного повышения периферического сопротивления быстрее будет вызывать повышение давления, чем его снижение. В частности, это возможно при избыточной задержке натрия и воды при одновременном снижении функциональной активности симпатико-адреналовой системы. Нарушение скорости диастолического расслабления левого желудочка при лечении бета-блокаторами может повлиять на рефлекторный контроль артериального давления.

Блокаторы бета-адренорецепторов у определенной группы больных не вызывают снижения повышенного артериального давления, несмотря на то что у всех больных происходит снижение сердечного выброса. Причина отсутствия эффекта остается неясной. Предполагается, что у больных, лечение у которых эффективно, должно происходить снижение сосудистого сопротивления в отличие от больных с неэффективным лечением, у которых периферическое сопротивление не снижается в связи с наличием или усилением вазоконстрикции, вызванной увеличением активности альфа-адренорецепторов. При сравнении больных этих двух групп было отмечено, что при успешном лечении на фоне снижения артериального давления расчетное почечное сосудистое сопротивление снизилось, почечный кровоток не изменился, выделение норадренали-на с мочой уменьшилось. У лиц, резистентных к гипотензивной терапии, эти же показатели претерпели противоположные изменения: почечное сосудистое сопротивление повысилось, почечный кровоток снизился, выделение норадреналина с мочой увеличилось.

В течение многих лет J. H. Laragh и соавт. разрабатывают гипотезу, в соответствии с которой исходный уровень активности ренина плазмы независимо от этиологии артериальной гипертензии может предсказывать эффективность многих гипотензивных препаратов. Блокаторы альфа-рецепторов, антагонисты кальция, а также диуретики оказываются наиболее эффективными у больных с низкорениновыми формами артериальной гипертензии. И наоборот, указанные препараты малоэффективны или вовсе неэффективны у больных с повышенным исходным уровнем ренина. Вместе с тем ингибиторы превращающего фермента (каптоприл) и блокаторы бета-рецепторов наиболее эффективны у больных с высокой активностью ренина крови. Объяснение эффективности диуретиков, антагонистов кальция и блока-торов альфа-рецепторов авторы видят в том, что низкое содержание ренина предположительно сочетается с избыточным содержанием натрия и воды в организме, повышением общего периферического сосудистого сопротивления. Давно используемые препараты, такие, как вазодила-таторы (апрессин, нитропруссид натрия, миноксидил), постганглионарные блокаторы (исмелин) и средства центрального действия (клофелин, резерпин, метилдофа), снижают артериальное давление независимо от состояния рениновой активности.

Повышение артериального давления на фоне постоянного лечения диуретиками, которые ранее оказывали выраженный терапевтический эффект, наблюдается сравнительно нередко. Развитие резистентности к проводимой терапии и в данном случае основывается на физиологическом ответе некоторых систем, обеспечивающих гомеостаз, на эффектах, вызываемых лекарственными препаратами. Длительный прием мочегонных провоцирует повышенную продукцию ренина. Под влиянием ренина активируется синтез ангиотензина I, превращающегося при первом же прохождении в легких в ангиотензин II. Последний является активным вазоконстриктором и, кроме того, стимулятором продукции альдостерона. Вазоконстрикторное действие проявляется немедленно. Задержка натрия и воды происходит более медленно, ее величина определяет влияние объемного фактора на уровень артериального давления.

Вазодилататоры (апрессин, миноксидил) также вызывают положительный баланс обмена воды. Отмечено, что длительный прием апрессина снижает почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию, а миноксиди-ла — приводит к гиперволемии, увеличению массы тела и даже отекам. Механизм развития указанных явлений, по-видимому, имеет следующую последовательность: снижение давления стимулирует активность симпатико-адреналовой системы, увеличивает активность ренина плазмы и соответственно продукцию ангиотензина II и в конечном итоге, усиливая реабсорбцию натрия, вызывает задержку воды. Именно таким образом в настоящее время объясняется исчезновение терапевтического гипотензивного эффекта у больных после продолжительного лечения симпатолитиками или вазодилататорами, у которых вначале такое лечение было эффективным. Такое снижение лечебного эффекта называют ложной толерантностью.

Причины неадекватной реакции на гипотензивную терапию полностью не изучены. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют выдвинуть ряд предположений, объясняющих механизмы развития рефрактерности к препаратам, относящимся к различным группам.

Препараты, тормозящие альфа-адренергическую функцию, т. е. обладающие симпатолитическим действием, могут вызывать ортостатическую гипотонию. Последняя более выражена при использовании препаратов, оказывающих эффект на уровне постганглионарных нервных окончаний или ганглиев (гуанетидин, ган-глиоблокаторы), но реже наблюдается и менее выражена на фоне лечения препаратами, обладающими центральным действием (клофелин, метилдофа). У больных с ортостатическим снижением артериального давления часто отмечаются значительное уменьшение диуреза в течение дня и увеличение его в ночные часы. При этом происходит задержка натрия и воды, которая не устраняется полностью на протяжении ночного отдыха. Определенное значение, по-видимому, имеет торможение нормального вазорегуляторного рефлекса, в результате чего происходит уменьшение выделения натрия. Указанные нарушения регистрируются у больных с идиопатической гипотонией. Увеличение объема плазмы крови может быть связано в определенной мере и с изменением тонуса вен, что наблюдается при лечении, например, исмелином. Несмотря на увеличение объема циркулирующей жидкости, масса тела не нарастает. Поэтому происходящие изменения связывают с дилатацией вен. Падение посткапиллярного давления способствует переходу части интерстициальной жидкости в кровеносное русло.