Лекции по фармакологии

Максимальная концентрация в крови активного аналаприлата достигается к 3—4-му часу после приема эналаприла. В желудочно-кишечном тракте всасывается 59—74% принятой дозы, биодоступность составляет в среднем 40%.

Выраженный гипотензивный эффект достигается у 54—66% больных гипертонической болезнью при назначении 5—20 мг эналаприла 2 раза в день.

Эналаприл, увеличивая ударный объем и уменьшая давление в легочных капиллярах, оказывает эффект у больных застойной сердечной недостаточностью, рефрактерной в терапии сердечными гликозидами и мочегонными.

По сравнению с каптоприлом эналаприл у меньшего числа больных вызывает побочные реакции (кожная сыпь, потеря вкуса, протеинурия).

Эналаприл является этилированным эфиром активного ингибитора фермента, превращающего ангио-тензин I в ангиотензин П. Это соединение характеризуется более высокой (по сравнению с другими из этого ряда) всасываемостью в желудочно-кишечном тракте. Подобно каптоприлу эналаприл вызывает уменьшение содержания ангиотензина II и альдостерона в крови, что сочетается с повышением активности ренина плазмы. При лечении диуретиками соответственно уменьшаются явления вторичного гиперальдостеронизма. Эти особенности действия объясняют механизм усиления гипотензивного действия эналаприла мочегонными препаратами, а  также  увеличения  при  этом   потерь  калия  с  мочой.

Препарат уменьшает общее периферическое сопротивление, несколько увеличивает сердечный выброс, но не вызывает учащение ритма сердца. Почечный кровоток под влиянием эналаприла возрастает, а сопротивление внутрипочечных сосудов уменьшается, увеличивается скорость клубочковой фильтрации у больных, у которых она снижена. Длительный прием препарата сопровождается уменьшением массы левого желудочка.

Гипотензия редко заставляет прекращать лечение, обычно — после кратковременного периода приема препарата; случаи ортостатической гипотензии также редки. Различные побочные явления, возможно, связанные с, приемом каптоприла, такие, как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, слабость или чувство усталости, кашель, неопределенная боль в обла сти груди, язвы во рту, выявляются очень редко. Наиболее бесспорной побочной реакцией, наблюдающейся примерно у 1% больных, является протеинурия. Чаще всего протеинурия развивается между 3-м и 5-м месяцем лечения и зависит от дозы препарата; наблюдается главным образом у больных с предшествующими заболеваниями паренхимы почек или же реноваскулярными заболеваниями. Частота протеинурии составляет 3,5% у больных с имевшимися до начала лечения заболеваниями почек, получавших каптоприл в дозе более 150 мг/сут, по сравнению с 0,2% у больных, не страдавших такими почечными заболеваниями и получавших каптоприл в дозе 150 мг/сут или менее. Умеренная протеинурия не является абсолютным противопоказанием к продолжению лечения каптоприлом, так как в процессе длительного лечения у половины больных она спонтанно исчезает.

У больных с исходно нарушенной функцией почек иногда наблюдается дальнейшее ее ухудшение, что может быть обусловлено не только приемом каптоприла, но и основным заболеванием.

Побочные явления могут быть уменьшены за счет использования более низкой дозы каптоприла, чаще всего  в  комбинации  с  умеренными  дозами  диуретика.

Начальная доза каптоприла составляет 12,5 или 25 мг. Эту дозу следует применять на протяжении нескольких дней без диуретиков для того, чтобы предотвратить возможность развития гипотензии. При подозрении на развитие гипонатриемии целесообразно проводить тщательное наблюдение за состоянием больного. В случае необходимости быстрая коррекция гипотензии достигается путем введения хлорида натрия. Поддерживающая доза каптоприла обычно составляет от 75 до 150 мг/сут в 2 или 3 приема.

В качестве общего правила представляется желательным увеличивать дозу каптоприла, когда артериальное давление нормализуется вскоре после приема ингибитора, однако нарастает опять до момента приема следующей дозы. Если же артериальное давление остается высоким, несмотря на прием каптоприла, целесообразнее назначать диуретик, чем повышать дозу препарата. Частота отмены приема препарата в связи с развитием побочных явлений составляет 11%, причем 2/з случаев отмены препарата приходятся на первые 3 мес лечения каптоприлом. Основные ранние побочные явления — сыпь или нарушение чувства вкуса. Редко наблюдается нейтропеция.

Применения  калийсберегающих диуретиков не требуется на протяжении длительного применения каптоприла.  Более того, применение указанных препаратов может привести к гиперкалиемии, особенно в случае выраженной почечной недостаточности. У больных с избыточным истощением натрия могут наблюдаться эпизоды гипотензии, возможно, сопровождающиеся потерей сознания. У больных гипертензией каптоприл не изменяет реакцию сердечно-сосудистой системы на симпатическую стимуляцию. Так, после снижения артериального давления гемодинамическая реакция на ортостатические стимулы и на изометрическую нагрузку остается физиологической. Важно отметить, что падение артериального давления, вызываемое каптоприлом, как правило, не вызывает какого бы то ни было рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений.

Уменьшение концентрации ангиотензина II после ингибирования конвертирующего фермента приводит к уменьшению секреции альдостерона. Увеличение выделения натрия из организма после введения каптоприла также может быть следствием увеличения почечного кровотока. Более того, возможно, что действие каптоприла на сосуды почек способствует поддержанию на максимуме остаточной гломерулярной фильтрации у больных гипертензией, страдающих почечной недостаточностью, у которых артериальное давление заметно снизилось. Такое воздействие каптоприла на секрецию альдостерона безусловно представляет собой фактор, способный увеличить салуретическое действие препарата. Часто этого бывает достаточно для предотвращения появления тяжелой гипокалиемии даже после продолжительного приема диуретиков, которые не обладают калийсберегающим  эффектом.

Каптоприл быстро всасывается из пищеварительного тракта. Продолжительность эффекта каптоприла зависит; по крайней мере в начале лечения, от величины дозы. Данный ингибитор конвертирующего фермента может обладать как хроническим, так и острым гипотензивным эффектом у большинства больных независимо от причины артериальной гипертензии и наличия или отсутствия почечной недостаточности. Больные с повышенным уровнем ренина лучше реагируют на блокаду конвертирующего фермента, хотя каптоприл обладает гипотензивным действием, даже в случаях, когда активность ренина нормальная или низкая. Представляется маловероятным, что понижение артериального давления при приеме каптоприла может быть предсказано на основе определения исходного уровня ренина. На фоне лечения каптоприлом артериальное давление не у всех больных возвращается к норме. Несколько более чем у половины из них для контроля кровяного давления требуется дополнительное уменьшение натрия в организме за счет диеты или с помощью диуретиков.

Первые использовавшиеся ингибиторы представляли собой   вещества,   структура   которых   была   сходна   со структурой  ангиотензина  II,  и  это  сходство  позволяло им конкурировать с ангиотензином II на уровне рецепторов.  Основным ингибитором такого типа  был  сарко-зин-1-аланин-8 — ангиотензин II   (саралазин).  Терапевтическое значение этого вещества  остается ограниченным,  поскольку  его  применение  требует  непрерывного внутривенного вливания. Несмотря на присущие этому антагонисту недостатки, с его помощью было продемонстрировано   активное  участие   ангиотензина   II   в   поддержании высокого артериального давления по крайней мере у больных с высокой активностью ренина плазмы. Позднее были синтезированы ингибиторы конвертирующего фермента, которые при парентеральном (тепротид) или пероральном   (каптоприл  или эналаприл)   применении препятствуют превращению ангиотензина I в ангиотензин И. Этот важный этап образования единственного вазоактивного  гормона  ренин-ангиотензиновой  системы реализуется главным образом на уровне легочного кровообращения. Фермент конверсии ангиотензина присутствует также и в других органах, однако до настоящего времени    оказывается    затруднительным    оценить    его физиологическое значение в  плане  местной  продукции ангиотензина   II.   Последнее   особенно   справедливо   в отношении  фракции  данного  фермента,  которая  находится  во  внелегочных  клетках  сосудистого  эндотелия, поскольку оказалось, что они также содержат и ренин. В то же время в связи с тем что конвертирующий фермент   идентичен   кининазе   II,   он   может   представлять собой фермент одного из путей деградации бради-кинина. Ингибирование этого фермента может, таким образом, приводить к накоплению кининов, обладающих сосудорасширяющим действием. В настоящее время в распоряжении врача из ингибиторов конвертирующего фермента имеется только каптоприл. Эналаприл проходит стадию изучения в клинике.

Ренин-ангиотензиновая система представляет собой ферментный   каскад,   активация   которого   приводит   к образованию ангиотензина II. Помимо сосудосуживающего действия вследствие очень мощного прямого эффекта, этот гормон также может активировать симпатическую систему за счет центрального и периферического действия. Более того, ангиотензин II является одним из физиологических активаторов секреции альдостерона. Действие последнего заключается в торможении выделения натрия из организма через почки; в результате возрастания натриевого депо в организме увеличивается чувствительность сосудов к действию ангиотензина II, а также к катехоламинам. Однако лишь в последнее время в связи с появлением ингибиторов ренин-ангио-тензиновой системы оказалось возможным подтвердить роль ангиотензина II в регуляции артериального давления у больных, страдающих гипертензией.